Сигизмунд Кржижановский родился в Киевской губернии в семье Доминика и Фабианы, урожденной Мацейовской. Его отец работал бухгалтером на сахарном заводе, а выйдя на пенсию, купил дом в киевском районе Демиевка. Именно здесь вырос Сигизмунд, его братья и сестры (однокашником Кржижановского был Ярослав Ивашкевич), и здесь же (в Университете Святого Владимира) он учился. В Москву, где он прожил всю оставшуюся жизнь, он приехал в 1922 году, после смерти родителей.
Помещичье происхождение Кржижановского отбрасывало тень на его жизнь и карьеру, не позволяя стать частью советского общества; оно служило причиной и неофициального запрета на печать его произведений. Долгие годы Кржижановский жил в крайней нищете, часто голодал. Он писал в стол, без надежды быть опубликованным (его произведения открыли для широкой аудитории лишь в 1990-х годах).
Такое положение отразилось на его творчестве: о нем можно говорить как о чрезвычайно герметичном, интертекстуальном и, пожалуй, постмодернистском (его сравнивают с Борхесом), сосредоточенном на самом акте письма, пронизанном ощущением абсурда и черным юмором. Тем не менее, в какой-то степени произведения Кржижановского остаются сатирой на жизнь в Советском Союзе (например, роман «Возвращение Мюнхгаузена» или превосходный рассказ «Квадратурин»).
Исследователь творчества писателя Валентина Миколайчик-Тщинская отмечает: «Хотя в течение многих лет он писал исключительно по-русски, до конца жизни считал себя поляком, живущим в эмиграции в Москве». Кржижановский превосходно знал польский язык, некоторые записи делал на этом языке, а в советское время подготовил переводы Жеромского, Тувима и Мицкевича, а также монографию о Фредро.
Мицкевич присутствовал в его жизни до самого трагического ее конца. Как пишет исследовательница, «вероятно, в результате инсульта, [Кржижановский] потерял способность различать буквы — он не мог читать или вносить исправления в только что законченный им перевод тома Адама Мицкевича. Этот, как писала Анна Боушек [жена писателя], “сокрушительный удар“ вскоре привел к его смерти».