Przez sześć lat był filarem grupy jazzowej Miłość. Współtworzył również Kwartet Zbigniewa Namysłowskiego. Od wielu lat współpracuje ze Zbigniewem Preisnerem przy nagraniach muzyki filmowej. Zapraszają go do współpracy inni wybitni liderzy polskiego jazzu, jak: Tomasz Stańko, Janusz Muniak, Michał Urbaniak, Piotr Wojtasik, Adam Pierończyk, Henryk Miśkiewicz czy Anna Maria Jopek. Wraz ze szwedzkim kontrabasistą Larsem Danielssonem oraz izlaelskim perkusistą i wokalistą Zoharem Fresco współtworzy trio jazzowe. Z Andrzejem Bauerem i m.bunio.s współtworzy projekt LUTOSPHERE.
Od roku 2011 Leszek Możdżer jest Dyrektorem artystycznym plenerowego festiwalu muzycznego nad Jeziorem Strzeszyńskim w Poznaniu – Enter Enea Festival.
Improwizacje na tematy Fryderyka Chopina ugruntowały pozycję artysty i ustawiły go w rzędzie najwybitniejszych indywidualności i wirtuozów europejskiej sceny jazzowej. Na uwagę zasługują również realizacje teatralne, m.in.: Hair – love, rock musical dla Teatru Muzycznego w Gdyni (1999), Tango z Lady M. – Polski Teatr Tańca w Poznaniu (2000), Psychosis Sarah Kane w reżyserii Grzegorza Jarzyny (2002), czy Windows Bałtyckiego Teatru Tańca w reżyserii Izadory Weiss (2012).
Możdżer na stałe współpracuje z Janem Kaczmarkiem, od lat pracującym w Los Angeles, przy nagraniach muzyki filmowej (dla wytwórni 20th Century Fox oraz Miramax). Owocem tej współpracy była między innymi nagrodzona Oscarem muzyka do filmu Finding Neverland (2004).
Stworzył muzykę do pierwszej w świecie trans-opery według Snu nocy letniej Williama Szekspira, wystawionej na deskach Teatru Muzycznego w Gdyni (reżyseria: Wojciech Kościelniak). Premiera odbyła się w październiku 2001 roku. Jest także autorem opery Immanuel Kant. „Muzyka Możdżera jest gdzieś pomiędzy musicalem a jazzem, dużo tu zwłaszcza tang i walców; pierwszy akt ma łagodniejsze harmonie, w drugim, krótszym i bardziej zwartym, atmosfera się zagęszcza”, pisała Dorota Szwarcman w „Polityce”.
Tworzył muzykę także m.in. do spektakli Kotka na gorącym blaszanym dachu w reżyserii Grzegorza Chrapkiewicza (Teatr Narodowy w Warszawie, 2013) czy Romeo i Julia w reżyserii Grzegorza Brala (Teatr im. Cypriana Kamila Norwida w Jeleniej Górze, 2024). W marcu 2026 roku w Warszawskiej Operze Kameralnej odbyła się premiera spektaklu Bal w operze na podstawie poematu satyrycznego Juliana Tuwima. Leszek Możdżer nie tylko stworzył do niego muzykę, lecz także wystąpił na scenie jako pianista i aktor.
