Pierwsza trasa Paderewskiego po USA, która odbyła się w 1891 roku, okazała się bezapelacyjnym sukcesem, artysta zaczął więc regularnie koncertować w Ameryce, w swojej 50-letniej karierze pianisty przemierzając ten kontynent ponad 30 razy. Jeździł własnym wagonem z kilkoma instrumentami, by podczas tych długodystansowych podróży móc ćwiczyć i komponować, ale także dlatego, że zdawał sobie sprawę, że aura ekstrawagancji i splendoru przyciągała amerykańską publiczność. Dokądkolwiek przybywał, jego pociąg był witany przez oficjalne delegacje i tłumy adorujących fanów, które eskortowały go do samej hali koncertowej. Na korzyść Paderewskiego działało niewątpliwie również to, że był niezwykle hojny dla swojej publiczności, bisował godzinami, na Targach Światowych w Chicago w 1893 roku wystąpił za darmo, często brał także udział w lokalnych imprezach charytatywnych. Harmonogram artysty zazwyczaj był bardzo napięty, w trakcie jednej z amerykańskich tras dał 60 koncertów w 90 dni. W roku 1902, w trakcie kolejnej amerykańskiej trasy koncertowej, podczas gdy jego opera "Manru" miała swoją premierę w Metropolitan Opera, on występował w Carnegie Hall kilka przecznic dalej, tym samym konkurując sam ze sobą (choć obie sale pękały w szwach).
Ze względu na rosnące bogactwo, potęgę i wpływy, Stany Zjednoczone stały się najważniejszym polem publicznej, zawodowej, politycznej i filantropijnej działalności Paderewskiego. Nade wszystko ważnym czynnikiem była jednak możliwość wstępu na salony elit, które traktowały polityczną i filantropijną działalność artysty bardzo poważnie. Podbudowany amerykańskim sukcesem, Paderewski zaczął koncertować po całym świecie, docierając do takich miejsc jak Australia, Afryka czy Ameryka Południowa. Stał się pionierem recitalu solowego jako formatu występu. W tamtych czasach, aby urozmaicić koncert, angażowano zazwyczaj wielu różnych artystów, Paderewski zaś jako pierwszy wystąpił solo w Carnegie Hall – świeżo otwartej wówczas sali na 3000 miejsc.
Od czasów studiów w Berlinie Paderewski traktował komponowanie poważnie i zawsze włączał własną muzykę do repertuaru swoich występów. Zwracał się ku klasycznym (sonatom, wariacjom, symfoniom czy koncertom) oraz romantycznym formom (fantazjom, polonezom i innym polskim tańcom), a także pieśniom literackim i miniaturom fortepianowym w neoromantycznym stylu. Największą inspirację stanowił dla niego Chopin, jednak w sposobie użycia barwy orkiestrowej słychać echa Debussy'ego i muzyki francuskiej. Jego opera, "Manru", do dziś pozostaje jedyną operą autorstwa polskiego kompozytora kiedykolwiek wystawioną w 135-letniej historii Metropolitan Opera.
Dramat liryczny "Manru" to dzieło ambitne, formalnie inspirowane muzycznymi dramatami Wagnera. Nie posiada uwertury i wyodrębnionych arii, przy przedstawieniu postaci i idei posługując się raczej Wagnerowskim narzędziem leitmotivu. Osadzona w Tatrach fabuła obraca się wokół feralnego trójkąta miłosnego, społecznych nierówności i uprzedzeń rasowych (Manru jest Cyganem). Prócz Metropolitan Opera, "Manru" wystawiany był także w Dreźnie (w ramach prywatnego królewskiego pokazu), Lwowie (oficjalna premiera w 1901 roku), Pradze, Kolonii, Zurychu, Warszawie, Filadelfii, Bostonie, Chicago, Pittsburghu i Baltimore, Moskwie i w Kijowie.
Kompozycje Paderewskiego były dość popularne za jego życia i na jakiś czas weszły do stałego repertuaru filharmonii, szczególnie "Fantaisie polonaise sur des thèmes originaux" ("Fantazja polska na tematy własne") na fortepian i orkiestrę, Koncert fortepianowy a-moll oraz Symfonia h-moll "Polonia". Szczególnym powodzeniem cieszyły się miniatury fortepianowe; Menuet G-dur, Op. 14 Nr 1, nawiązujący do stylu Mozarta, stał się jednym z najbardziej rozpoznawalnych utworów fortepianowych wszech czasów. I chociaż bezwzględny harmonogram koncertowy oraz coraz poważniejsza i pilniejsza działalność polityczna i charytatywna ograniczały Paderewskiego w komponowaniu, pozostawił po sobie ponad 70 dzieł orkiestrowych, instrumentalnych i wokalnych.
Polityk i filantrop
Paderewski wychowany został w etosie miłości do ojczyzny i poczucia obowiązku wobec rodaków. Za jego życia sytuacja panująca w zaborach rosyjskim, pruskim i austriackim ulegała zmianie na skutek wewnętrznych problemów, z jakimi borykały się wszystkie trzy imperia, jak również tarć między nimi. Pozorna nieuchronność zbrojnego konfliktu, w którym okupanci zwróciliby się przeciw sobie, odnowiła nadzieje na polską niepodległość, a wysiłki politycznej dyplomacji w połączeniu z publicznymi demonstracjami i aktami obywatelskiego nieposłuszeństwa zdołały uczynić tę sprawę stale obecną w umysłach Europejczyków i Amerykanów.
Do polityki Paderewski trafił poprzez działalność dobroczynną. W 1910 roku artysta był już człowiekiem bardzo majętnym, a przy tym hojnym darczyńcą wielu akcji charytatywnych, szczególnie tych organizowanych z myślą o polskich sierotach i ofiarach represji, choć finansował także stypendia dla młodych muzyków, zasiłki dla bezrobotnych, pomoc dla weteranów, kliniki rehabilitacji, oddziały położnicze i wiele innych inicjatyw. Sponsorował także budowę pomników, między innymi Łuku Waszyngtona w Nowym Jorku, wzniesionego w 1892 Na 500. rocznicę historycznego zwycięstwa Władysława Jagiełły nad zakonem krzyżackim Paderewski sfinansował budowę pomnika władcy w Krakowie, średniowiecznej stolicy Polski. Odsłonięcie monumentu stało się okazją do wielkiej patriotycznej demonstracji. Paderewski przemawiał do zgromadzonego tłumu i okazało się, że potrafi porwać ludzkie serca i umysły swoją sztuką oratorską w równym stopniu, co muzyką. Był wielkim mówcą, pełnym pasji, nie musiał się przy tym uciekać do korzystania z notatek. Fakt, że był artystą i filantropem, nienależącym do żadnej z polskich politycznych frakcji walczących o wpływy w ramach ruchu niepodległościowego, stanowił jeden z jego największych atutów. Wyrastał ponad spory i miał pełne prawo odwoływać się do wyższych ideałów jedności, poświęcenia, miłosierdzia i pracy dla wspólnej sprawy. Jego publiczna rola jako orędownika Polski zaczęła na dobre.