Informacje źródłowe o artyście są skąpe. 30 stycznia 1465 został wpisany na listę obywateli miasta Brugii jako syn Hermana, urodzony w niemieckim mieście Seligenstadt (położonym nad Menem). Między 1470 a 1480 zawarł związek małżeński z Anną Valkenaere. W tym okresie nabył też trzy domy w centrum Brugii. Należał do grona najbogatszych mieszkańców miasta, nie był jednak członkiem tamtejszego cechu malarzy. W latach 1473-1474 wstąpił do bractwa religijnego przy kościele Mariackim w Brugii. Znane są nazwiska dwóch wyzwolonych na mistrzów uczniów Memlinga. W 1487 artysta owdowiał, sam zaś zmarł 11 sierpnia 1494 roku osierocając trzech nieletnich synów.
Niewykluczone, że Memling zdobywał naukę w Kolonii, w warsztacie Stephana Lochnera (zm. 1451). Od kolońskiego malarza mógł przejąć skłonność do detalu i miniatorską precyzję malowania. Dzięki Lochnerowi miałby również poznać malarstwo niderlandzkie oraz jednego z najwybitniejszych jego przedstawicieli - Rogera van der Weyden, który bawił w Kolonii w 1449 w drodze do Włoch. Jak wskazuje analiza kilku dzieł Memlinga, m.in. tryptyku "Pokłonu Trzech Króli" (Madryt, Prado), znał on dobrze malarstwo Rogera, być może pracował też w jego warsztacie w Brukseli.
Do zleceniodawców Memlinga należeli bogaci brugijscy mieszczanie, często przedstawiciele wiodących cechów, kupcy, armatorzy, członkowie zakonów, ale także angielski szlachcic oraz zamieszkali w Brugii Włosi. We Włoszech bardzo ceniono (najwyżej poza Niderlandami) malarstwo Memlinga. Wymieniają jego nazwisko włoscy historiografowie XVI w., m.in. Giorgio Vasari. Aż siedemnaście spośród zachowanych dzieł malarza znajdowało się lub znajduje się do dziś we włoskich kolekcjach.
