La Serena to wtedy prowincjonalne miasteczko, zaledwie sześć tysięcy mieszkańców. Domeyko ma się zająć tamtejszą szkołą górniczą. Przekształca ją w uczelnię z prawdziwego zdarzenia. Ręce ma pełne roboty: sam opracowuje programy nauczania i pisze podręczniki.
Właściwie tworzy chilijskie szkolnictwo wyższe od podstaw. Przez 16 lat jest rektorem centralnej uczelni w Santiago. Studenci go uwielbiają. Przedkłada doświadczenie nad wkuwanie: zachęca do eksperymentów, organizuje (płatne!) praktyki, najzdolniejszych wysyła na stypendia do Francji.
Jak przystało na tytana pracy, wakacje spędza na naukowych ekspedycjach. Przez kilkadziesiąt lat przebywa ponad 7000 kilometrów pieszo, konno czy łodzią (choć bał się wody). Podczas wypraw odkrywa liczne złota srebra, złota, miedzi i węgla kamiennego, jak i nieznane dotąd minerały: domeykit, arketyt i amiolit.
Jako pierwszy zwraca uwagę na znaczenie gospodarcze złóż saletry (największych na świecie) na pustyni. Interesują go też i trzęsienia ziemi. Zakłada obserwatorium astronomiczne, zbiera meteoryty.
Broni rdzennej ludności Chile - Mapuczów. Wydaje książkę "Araukania i jej mieszkańcy", w której występuje przeciwko brutalnej kolonizacji. Nakłania prezydenta Chile do zmiany polityki. Potępia też niewolnictwo i wyzysk w chilijskich kopalniach.
W pamiętnikach zwierza się z tęsknoty za Polską. Jednak władze chilijskie nie chcą wypuścić z rąk takiego skarbu i wciąż podsuwają mu nowe zajęcia. Poza tym... zakochuje się. W podróż do rodzinnego kraju udaje się dopiero na krótko przed śmiercią. Umiera w 1889.
