Starania o uwolnienie spod nadzoru policyjnego nie dały rezultatu. Gospodarowanie na roli wypełniło mu sześć lat życia. Domeyko-gospodarz zmniejszył pańszczyźniane powinności chłopów, zorganizował wiejską szkołę.
Na wieść o wybuchu powstania listopadowego Ignacy Domeyko kupił u Żydów strzelbę kawaleryjską i pałasz. Możliwość udziału w powstaniu nadarzyła się wiosną 1831r., gdy jeden z dawnych filomatów przywiózł mu rozkaz udania się do generała Skrzyneckiego z meldunkiem, że Litwa gotowa jest do powstania. Podczas przejścia przez Puszczę Augustowską został uznany za szpiega. Ocalił go ksiądz, który odprowadziwszy go na bok dla wyspowiadania przed rozstrzelaniem, kazał mu uciekać w las. Ponieważ już wcześniej Domeyko dowiedział się, że dwaj inni emisariusze przeszli, więc uznał swoją misję za skończoną i po kilku dniach wrócił do swego majątku.
Gdy na Litwę wkroczył korpus generała Dezyderego Chłapowskiego, Domeyko dołączył do niego i został adiutantem jednego z pułków. Spotkał się tam z lekarzem Karolem Marcinkowskim i Emilią Plater. Wkrótce jednak po krótkiej i nieudanej kampanii litewskiej rozbite korpusy Chłapowskiego i Antoniego Giełguda przekroczyły granicę Prus Wschodnich. Od tej chwili zaczęło się dla Domeyki życie wygnańca.
Emigracyjny szlak Domeyki wiódł przez Frombork, Malbork i Frankfurt nad Odrą, do Drezna. Tam nastąpiło spotkanie z Mickiewiczem i Antonim Edwardem Odyńcem. Presja wywierana przez konsula rosyjskiego na króla i rząd saski spowodowała, że polscy uchodźcy musieli opuścić Drezno. Domeyko i Mickiewicz wyjechali w początkach lipca 1832 i przez Norymbergę, Bayreuth i Karlsruhe dotarli do francuskiego Strasburga. Tam grupa, w której był Domeyko, otrzymała nakaz udania się do Chalons sur Marne. Stamtąd Domeyko, po długim i bezskutecznym oczekiwaniu, wyjechał nielegalnie do Paryża.
W 1837 r. Domeyko ukończył studia górnicze i podjął pracę w Alzacji, gdzie poszukiwał złóż rud żelaza. Tam otrzymał list od profesora Armanda Dufrenoy, mineraloga z Ecole des Mines z propozycją objęcia stanowiska wykładowcy chemii i mineralogii w Coquimbo, w północnym Chile, ofertą zwrotu kosztów podróży i wysoką pensję. Ignacy Domeyko zgadza się natychmiast.
Przez sześć lat wykładał w Coquimbo, a wakacje szkolne przeznaczał na podróże po Andach na obszarze całego niemal kraju. Opisy tych podróży po dziś są źródłem informacji. Do nich należy m.in. opis złoża El Teniente, które jest jednym z największych porfirowych złóż miedziowo-molibdenowych. Wyniki swych badań Domeyko przekazywał do swej macierzystej uczelni, Ecole des Mines, w postaci bogatych kolekcji minerałów wysyłanych na ręce prof. Dufrenoya, oraz w postaci sprawozdań naukowych, które profesor przedstawiał na posiedzeniach Akademii Nauk i publikował w "Annales des Mines".
Przebywając na uniwersytecie w Santiago Domeyko objął stanowisko profesora chemii prowadzącego wykłady z chemii, fizyki i mineralogii; pełnił też stanowisko rektora tej uczelni. W 1848 r. kongres chilijski przyznał mu z własnej inicjatywy jednogłośnie obywatelstwo chilijskie.
Domeyko prace swe ogłaszał w rocznikach uniwersyteckich w Santiago i pismach specjalistycznych. Opublikował też dwa duże dzieła na temat zasobów naturalnych w Chile, a także Peru, Boliwii i Argentynie. Był członkiem honorowym Poznańskiego Towarzystwa Przyjaciół Nauk.
Działalność Domeyki w Chile miała duże znaczenie dla tego kraju. Dzięki zainicjowanym przez niego licznym badaniom mineralogicznym i geologicznym rozwinął się tam przemysł górniczy. Oprócz tego, Domeyko przyczynił się do upowszechnienia w Chile oświaty i polepszenia jej poziomu. Ignacy Domeyko był postacią bardzo popularną i szanowaną w Chile; jedną z planetoid nazwano Domeyko; na mapie Chile pozostała na trwałe nazwa pasma górskiego Góry Domeyki (Cordillera de Domeyko) i miejscowość Domeyko. Od jego nazwiska utworzono nazwę minerału domeykit.