Uczęszczał do Gimnazjum im J. Zamojskiego w Warszawie, gdzie w 1927 zdał maturę, a następnie rozpoczął studia polonistyczne na UW. Debiutował jako prozaik opowiadaniem "Wobec czyjegoś życia" w "ABC" (1932). Od 1935 był recenzentem teatralnym "ABC" (do 1937) i kierownikiem działu literackiego "Prosto z Mostu" (do 1938). W 1936 został członkiem Związku Zawodowego Literatów Polskich.
Podczas okupacji przebywał w Warszawie, brał czynny udział w konspiracyjnym życiu literackim, był pełnomocnikiem Delegatury Rządu RP do opieki nad literatami. Po wojnie zamieszkał w Krakowie. Współpracował z tygodnikiem "Odrodzenie" (1945-1948), "Kuźnicą" (1945-1949). W latach 1946-1947 był prezesem Krakowskiego Oddziału ZLP (Związku Literatów Polskich). W 1948 przeniósł się do Szczecina, rozwinął działalność społeczną w Komitecie Obrońców Pokoju i Towarzystwie Przyjaźni Polsko-Radzieckiej. W latach 1949-1952 był prezesem Oddziału Szczecińskiego ZLP. W roku 1950 został członkiem partii komunistycznej i odznaczono go Orderem Sztandaru Pracy i Klasy. W 1952 został wybrany na posła. Przeniósł się do Warszawy, gdzie został redaktorem naczelnym "Przeglądu kulturalnego" (do 1954).
W latach 1955-56 był członkiem zespołu redakcyjnego "Twórczości", współpracował z tygodnikiem "Nowa Kultura" (1955-1962). Uczestniczył (1957) jako redaktor naczelny w organizowaniu pisma "Europa"; w związku z odmową jego wydawania występuje z partii (1959). W 1959 został wybrany na prezesa Oddziału Warszawskiego ZLP. Współpracował z tygodnikiem "Polityka". W marcu 1964 podpisał "List 34" - protest pisarzy i uczonych w obronie wolności słowa. We wrześniu 1968 w otwartym liście do Edwarda Goldstückera, prezesa Związku Literatów Czechosłowacji, zaprotestował przeciwko udziałowi Polski w agresji na Czechosłowację, co w konsekwencji spowodowało niedopuszczenie utworów pisarza do druku. W 1968 otrzymał nagrodę Fundacji Jurzykowskiego w Nowym Jorku. Od 1969 należał do Polskiego PEN Clubu, od 1972 współpracował z pismem "Literatura", na łamach którego publikował fragmenty notatek w formie dziennika. W styczniu 1976 należał do sygnatariuszy "Memoriału 101" wyrażającego protest przeciwko projektowanym zmianom w konstytucji PRL. W lipcu tego roku publikuje w Kulturze "List do prześladowanych uczestników robotniczego protestu", a we wrześniu, jako współzałożyciel KOR podpisał "Apel KOR" skierowany w tej sprawie do Marszałka Sejmu. W latach 1977-1981 był członkiem zespołu redakcyjnego pisma "Zapis" wydawanego poza cenzurą. W 1981 roku wygłaszał cotygodniowe prelekcje dla studentów w Instytucie Filologii Polskiej UW.
Pierwszą książką Andrzejewskiego był zbiór opowiadań "Drogi nieuniknione". Ich bohaterowie pochodzą z dotkniętej skutkami kryzysu światowego rzeczywistości Polski lat trzydziestych, uwaga autora koncentruje się na filozoficznych i estetycznych aspektach życia na społecznym marginesie i w ubóstwie. Opowiadania obfitują w naturalistyczne i brutalne opisy, a język współtworzy brzydotę świata. Pesymistycznej wizji jest jednak przeciwstawione przesłanie moralne - ratunkiem dla człowieka jest respektowanie zasad etycznych i miłość, oraz czynienie dobra.
Pierwsza powieść Andrzejewskiego, która powstała podczas krótkiego okresu wzmożonej religijności pisarza, to "Ład serca". Traktuje ona o zgubnych namiętnościach, fatalizmie ścigającym człowieka, o potędze zła i darze łaski bożej. Jej bohaterem jest ksiądz z poleskiej wsi, na którą spada fala nieszczęść i zbrodni. Duchowny próbując pomóc podopiecznym sam zostaje poddany ciężkiej próbie. Powieść przyniosła Andrzejewskiemu rozgłos, uznano ją za pierwsza w Europie związaną z nurtem "humanizmu katolickiego".
Po wybuchu wojny Andrzejewski przebywał w Warszawie i pisał opowiadania związane z rzeczywistością klęski wrześniowej i okupacji hitlerowskiej - łączy je problematyka postaw ludzkich w ekstremalnych warunkach, wydaje je m.in. w zbiorze "Noc". W związku z pewnym zniechęceniem do działań polskiego państwa podziemnego pisze (wraz z Jerzym Zagórskim) dramat "Święto Winkelrida" - tragifarsę zbudowaną wokół postaci syna szwajcarskiego bohatera narodowego.
W 1946 roku Andrzejewski zaczął pisać swoją najgłośniejszą powieść - "Popiół i diament". Wychodząc początkowo od historii o znanym z prawości adwokacie, który w obozie koncentracyjnym stał się znienawidzonym przez współwięźniów kapo, a po wojnie chciał odzyskać swoje dawne miejsce w społeczeństwie, pisarz namalował panoramę Polski tuż po wojnie. Powieść została zdominowana przez wątek Maćka Chełmickiego, młodego żołnierza AK, któremu wydano rozkaz wykonania wyroku śmierci na sekretarzu PPR. Bohater przeżywa rozdarcie pomiędzy koniecznością żołnierskiej wierności przysiędze a pragnieniem powrotu do normalnego życia. Wydany w 1948 roku utwór wywołał duże zainteresowanie i silne kontrowersje. Autorowi miano za złe fałszowanie historii, przedstawienie przejmowania władzy przez komunistów jako pokojowego aktu zgodnego z wolą narodu, AK natomiast jako element destabilizujący i wichrzycielski. Recenzenci lewicowej "Kuźnicy" mieli natomiast Andrzejewskiemu za złe, że jego powieść nie ma dostatecznie jasnej wymowy ideologicznej - Chełmicki był przedstawiony z sympatią, brakowało im jednak optymistycznej wizji przyszłej Polski.
Andrzejewski przyjął te uwagi. Jako jeden z pierwszych odpowiedział na apel o przyswojenie sobie marksistowskiej wiedzy o rozwoju społeczeństwa na IV Walnym Zjeździe ZLP w 1949. W 1950 opublikował głośną samokrytykę "Notatka. Wyznania i rozmyślania pisarza", w której odciął się od swojej przeszłości, potępił błędy popełnione w "Popiele i diamencie" i oświadczył, że głęboka przemiana myślowa doprowadziła go do marksizmu i leninizmu. W kolejnych latach, zajmując się głównie publicystyką, w swych artykułach wspierał rządzących, powielając prymitywne hasła, kłamstwa i oszczerstwa władzy ludowej. Stworzone w tym czasie opowiadania, zgodne z duchem realizmu komunistycznego, są dzisiaj raczej wstydliwym faktem w biografii twórczej Andrzejewskiego, z czego nieco wyłamuje się swoją niejednoznacznością powiastka satyryczna "Wojna skuteczna, czyli opis bitew i potyczek z Zadufkami".
Jeszcze w roku 1954 wprowadza pisarz poprawki do "Popiołu i diamentu", pogłębiające zafałszowanie historii, umieszczając w powieści ideologię walki klas i nowomowę - właśnie ta, najbardziej zakłamana wersja powieści funkcjonowała przez długie lata jako podstawowa i doczekała się największej liczby wydań. Co ciekawe, Andrzejewski w 1954 jednocześnie pracował nad zbiorem "Złoty Lis" wydanym w 1955, zawierającym opowiadanie "Narcyz" ośmieszające koniunkturalizm artystów.
W 1955 rozpoczął pisanie powieści "Ciemności kryją ziemię", w której za pomocą historycznej metafory (powieść dzieje się w średniowiecznej Hiszpanii i opisuje działania inkwizytorów) przedstawił genezę systemów totalitarnych i w pewien sposób rozliczył się także z własną przeszłością.