Międzynarodowy rozgłos zdobył Mehoffer jako twórca projektów witraży do gotyckiej kolegiaty św. Mikołaja we Fryburgu w Szwajcarii, które realizował w latach 1895-1936. Wykonał także kartony witraży do kaplicy Radziwiłłów w Balicach (1892), kaplicy Grauerów w Opawie (1901), kościoła w Jutrosinie (1902), kaplicy Świętokrzyskiej na Wawelu (1904), kaplicy grobowej w Gołuchowie (1906), kaplicy Orgelmeistrów w Wiedniu (1910), katedry we Włocławku (1935-1940), katedry w Przemyślu (1940) i kościoła w Dębnikach k. Krakowa (1943). W zakresie sztuki monumentalnej był autorem projektów polichromii skarbca (1900-1902) i kaplicy Szafrańców (1906-1907) w katedrze wawelskiej, katedry w Płocku (1903), sali posiedzeń Izby Przemysłowo-Handlowej w Krakowie, katedry ormiańskiej we Lwowie (1906-1910), sali sejmowej w Warszawie (1929), kościoła św. Jana Chrzciciela w Turku (1933-1939) i kościoła w Lubieniu k. Piotrkowa Trybunalskiego (1942). Stylistyczne zróżnicowanie wyróżniało cykl stacji Męki Pańskiej Mehoffera przeznaczony do kaplicy kościoła Franciszkanów w Krakowie (1934-1935).
W 1901 artysta został powołany na stanowisko docenta w katedrze malarstwa dekoracyjnego i religijnego macierzystej krakowskiej akademii. W 1905 został mianowany profesorem zwyczajnym; dwukrotnie piastował też godność rektora uczelni (1914/1915-1917/1918 i 1932/1933). Był członkiem-założycielem Towarzystwa Artystów Polskich "Sztuka" ukonstytuowanego w 1897; należał do wiedeńskiego ugrupowania Hagenbund, paryskiego Société Nationale des Beaux-Arts i Królewskiego Towarzystwa Przyjaciół Sztuk Pięknych w Brukseli. Po wybuchu II wojny światowej wyjechał z rodziną do Lwowa, skąd został wywieziony przez hitlerowców do obozu; zwolniony dzięki dyplomatycznej interwencji Watykanu i rządu włoskiego powrócił w 1940 do Krakowa.
Swe prace Mehoffer prezentował na wielu międzynarodowych wystawach, m.in. w Wiedniu (1893, 1897, 1898, 1901, 1902, 1908, 1915, 1928), Berlinie (1895, 1896, 1899), Paryżu (1900, 1921, 1925), St. Louis (1904), Düsseldorfie i Monachium (1905, 1909), Dreźnie (1909, 1912, 1913), Wenecji (1910, 1914, 1920, 1926), Rzymie (1911, 1934), Londynie (1921), Brukseli (1925), Helsinkach i Florencji (1927), Los Angeles (1928), Padwie (1931), Filadelfii (1934) i Madrycie (1935). Od 1894 regularnie uczestniczył w wystawach krakowskiego Towarzystwa Przyjaciół Sztuk Pięknych, zaś od 1895 wielokrotnie pokazywał swe dzieła w warszawskim Towarzystwie Zachęty Sztuk Pięknych. W Krakowie wziął także udział w ekspozycjach Towarzystwa Polska Sztuka Stosowana (1903), Powszechnego Związku Artystów Polskich (1917) i Niezależnych (1927); w Warszawie wystawiał w Salonie Krywulta (1898), Salonie Abe Gutnajera (1927), Salonie Garlińskiego (1925) i Instytucie Propagandy Sztuki (1930, 1932). Ponadto prezentował swą twórczość we Lwowie (od 1897), Poznaniu (od 1909), Częstochowie (1913), Lublinie i Zakopanem (1916), Toruniu (1921, 1922), Łodzi (1924), Bydgoszczy (1931) i Płocku (1933). Indywidualne wystawy Mehoffera miały miejsce w warszawskim TZSP w 1913, 1935 i 1937, oraz w krakowskim TPSP w 1938 i 1945. Artysta został uhonorowany złotym medalem na wystawie światowej w Paryżu (1900), na Powszechnej Wystawie w St. Louis i Chicago (1904), oraz w Monachium (1905). Swą biografię utrwalił Mehoffer w "Dziennikach" z lat 1891-1897, zaś swe przemyślenia artystyczne zawarł w książce "Uwagi o sztuce i jej stosunku do natury" opublikowanej w 1897, oraz w kilku artykułach, m.in. "Sztuka w Polsce wczoraj i dziś" ("Sztuki Piękne", VIII, 1932).